嘉兴基因编辑整合位点安全性评价

国内外基因zhiliao产品开展的非临床研究、长期随访获得的临床经验以及基因组整合位点分析方法的明显改进，都有助于更好地理解整合性基因zhiliao载体相关风险。通常认为，很多能够介导外源基因转入细胞核的载体（如逆转录病毒载体、转座子元件和基因编辑产品等）有基因组整合潜力，需要通过长期随访观察迟发性不良反应的风险；根据目前的认识和研究数据，质粒、痘病毒、腺病毒和腺相关病毒（AAV）等载体的基因zhiliao产品整合风险较低，国际上开展的临床试验中也表现出较低的迟发性不良反应风险。整合位点相比γ-逆转录病毒更安全但成本更高。嘉兴基因编辑整合位点安全性评价

长期随访的观察时间长期随访的持续时间应确保足以观察到受试者因产品特性、暴露情况（生物分布和给药途径）等导致的风险，应不短于迟发性不良反应的预期发生时间。一般而言，针对不同类型的基因zhiliao产品建议如下：具有基因组整合活性的载体（例如γ-逆转录病毒和慢病毒载体）和转座子元件建议观察不短于15年。可以产生持续ganran、或有潜伏再jihuo风险的细菌或病毒载体（如单纯疱疹病毒）建议观察15年或至数据表明不再存在任何风险（ganran或再jihuo）。北京crispr/cas9整合位点安全性评价慢病毒载体整合位点，推荐唯可生物，实验实力强，专业性高，检测效率高，结果准确率高。

确证性临床试验。与其它药物一样，免疫细胞zhiliao产品的确证性研究（或关键研究）的目的是确认探索性研究中初步提示的疗效和安全性，为注册提供关键的获益/风险评估证据。确证性研究的目标人群、主要和次要终点的选择、研究持续时间、样本量估计和统计学设计等应符合具体zhiliao领域的一般指南要求。对照和设盲，良好的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）是确证性研究中优先推荐的设计方法，该研究方法可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价试验产品的zhiliao效果。对于某些适应症，可能缺少合适的对照药物，或伦理上不宜采用安慰剂作为对照药，可考虑与比较好支持性护理或zhiliao进行对照。

免疫细胞zhiliao产品的风险水平与多种因素有关，如细胞来源和类型、体内活性和存活时间、是否有外源基因表达、基因表达使用的载体类型以及是否存在基因组整合等。针对不同风险水平的免疫细胞zhiliao产品，随访持续时间的建议如下：对于没有外源基因表达、且体外操作不改变细胞存活时间及分化潜能的免疫细胞zhiliao产品，长期随访的持续时间不应短于细胞在体内的自然存活时间，建议对受试者进行1年或以上的随访。22对于有外源基因表达、但不存在基因整合或基因重组风险，或载体的基因整合或重组风险较低的免疫细胞zhiliao产品，建议对受试者进行不少于5年的随访。对于有外源基因表达、而且表达载体存在基因整合或有基因重组风险的免疫细胞zhiliao产品，建议对受试者观察不少于15年。慢病毒载体在人角质形成细胞基因组中的整合位点分析。

应注意以下几点：在接受基因zhiliao产品的较初5年内，两次检测间的采样间隔建议不超过6个月。此后每年至少检测一次，直至检测数据表明不再存在任何安全性风险。检测方法的敏感度、特异性和可重复性应经过验证，并设计适当的阳性和阴性对照；当体内靶细胞或替代细胞中载体序列阳性的比例超出预期范围时，应开展克隆性生长的评估。如果存在优势克隆或单克隆生长，应在不超过3个月的时间内再次检测确认，并尽快开展整合位点的分析。当载体的整合位点确定后，应与人类基因组数据库及基因组的其他数据库等进行比较，确定整合位点的基因功能，评估是否与包括zheng在内的任何疾病有关。如何确定慢病毒/逆转录病毒前病毒整合位点？杭州基因编辑整合位点政策

MAPS:基因整合位点高通量测序分析的新方法。嘉兴基因编辑整合位点安全性评价

当载体或基因zhiliao产品原有的风险特征增加时，例如经过修饰以携带基因组编辑成分的质粒或改变给yaofang式以提高整合能力等，需要提高对长期随访观察的要求；反之，也可以对目前认为存在迟发风险的基因zhiliao载体进行修饰，以降低这些风险。长期表达，与其他产品相比，部分基因zhiliao产品的明显特征是可以在患者靶细胞或基因修饰细胞中持续存在并编码表达作用因子（功能性蛋白或基因表达调节元件），并通过长久或长期改变靶细胞或组织的功能来达到zhiliao效果。同时，由于基因zhiliao编码的作用因子在体内的长期暴露或表达异常，可能产生与其功能相关的长期安全性风险，如细胞生长失控和恶性liu形成、自身免疫反应或其他无法预测的迟发性不良反应。嘉兴基因编辑整合位点安全性评价